上海六院揭示宫颈癌化疗无效的原因 并提出潜在解决方案

根据2018年世界卫生组织年报估计和2019年全球疾病负担研究分析，尽管在疫苗预防、筛查和治疗方面取得了进展，宫颈癌（Cervical cancer，CC）仍在女性生殖系统癌症的发病率和死亡率方面排名前列。

宫颈癌较常见于35岁至65岁之间的女性。65岁以上的女性宫颈癌患者占宫颈癌患者总数的15％，20岁以下的女性很少见。超过95％的宫颈癌与HPV病毒感染有关。

目前，以铂类为基础的化学疗法是晚期或复发性宫颈癌患者的标准治疗策略，而顺铂（CDDP）被 作为晚期宫颈癌的优选前列单药。但是，由于内在的（增加DNA修复）或获得性耐药（药物诱导）的发展，顺铂应答率仅为20％到30％，因此导致长期化疗失败。

增强癌细胞对顺铂敏感性决定了化疗的结果。为了提高顺铂敏感性，研究人员提出了以下策略：（1）探索顺铂组合替代方案；（2）开发新的铂类药物；（3）改善顺铂向癌症的递送；（4）探索顺铂耐药机制。

因此，迫切需要确定癌细胞对顺铂抗性的潜在机制以开发新的靶标或书博组合剂以增强顺铂敏感性。

近日，上海交通大学附属第六人民医院滕银成与上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室张志刚合作，在 Oncogene 杂志发表了题为：Inhibiting Importin 4-mediated nuclear import of CEBPD enhances chemosensitivity by repression of PRKDC-driven DNA damage repair in cervical cancer 的研究论文。

在这项研究中，研究团队证明了顺铂治疗诱导CEBPD表达，并进一步加强了CEBPD与IPO4之间的相互作用。因此，CEBPD的IPO4依赖性核易位得到增强，CEBPD驱动的PRKDC的表达增加。较终完成了PRKDC介导的DNA损伤修复，从而抑制宫颈癌对化疗的敏感性，导致顺铂治疗无效。

这项研究还提出了一种靶向IPO4的新策略来克服宫颈癌化疗耐药性，阻断IPO4-CEBPD-PRKDC轴可能是宫颈癌的一种有前景的化疗策略。

已知核转运蛋白，包括输入蛋白和输出蛋白，通过核定位信号（NLS）识别并与货物结合，然后利用RanGTP主动转运穿过核膜穿过核孔复合体。这些货物包括转录因子，剪接因子及其他蛋白质。

较近一些新的研究证据支持过度表达的核蛋白会导致关键介体的定位错误，并与多种肿瘤的肿瘤发生和化学耐药有关。因此，靶向核转运蛋白可能是癌症中一种有前途的化学治疗策略。

在这项研究中，研究团队同时比较了来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的宫颈癌患者中顺铂不完全应答者和完全应答者，以及来自癌症药物敏感性基因组（GDSC）数据库中顺铂敏感性宫颈癌细胞系和顺铂不敏感宫颈癌细胞系。 

研究团队较终确定，在宫颈癌中，PRKDC与顺铂敏感性有关。作为DNA损伤修复机制的重要组成部分，已知PRKDC与某些肿瘤的化学抗性和放射抗性有关。

进一步的功能试验表明，在体外和体内实验中，敲低PRKDC可以提高宫颈癌对顺铂的敏感性，这是通过破坏DNA损伤修复途径来介导的。

从机制上讲，研究团队进一步发现PRKDC被转录因子顺铂响应基因（CEBPD）上调。研究团队还发现顺铂可以增强CEBPD对PRKDC启动子区域的转录活性，此外，CEBPD的核易位主要是通过核定位信号（NLS）由IPO4介导，且受到IPO4保护免于降解。

总的来说，这些研究表明，IPO4物理结合到CEBPD，并响应顺铂治疗而增加了CEBPD的核易位，从而进一步增强了PRKDC转录以赋予癌细胞对顺铂的抗性。 

该研究提出了一种靶向IPO4的新策略来克服宫颈癌化疗耐药性，并揭示了IPO4-CEBPD-PRKDC轴在宫颈癌化疗抗性中的新见解，阻断IPO4-CEBPD-PRKDC轴可能是宫颈癌的一种有前景的化疗策略。