谢峰教授:胆道癌(BTC)侵袭性强,易于发生肝脏侵犯和淋巴结及远处转移
时间:2023-12-12
胆道癌是什么?
胆道癌是指原发于左右肝管汇合部至胆总管下端的肝外胆道恶性肿瘤,包括胆管癌、胆囊癌和壶腹肿瘤。胆道癌较少见,占普通尸检的0.01%~0.46%,肿瘤病人尸检的2%,胆道手术的0.3%~1.8%。在欧美胆囊癌为胆道癌的1.5~5倍,日本的资料则胆道癌多于胆囊癌。男女之比约为1.5~3.0.发病年龄多为50~70岁,但也可见于年轻人。胆道癌约1/3~1/4合并有结石,根据癌肿部位常分为肝门部胆道癌、胆道中部癌及胆下端癌。
胆道癌的病因是什么?
饮食不当:长期摄入高脂肪、高胆固醇的食物,以及饮食不规律、暴饮暴食等不良饮食习惯,都会增加患胆道癌的风险。
情志刺激:长期精神压力大、情绪不稳定、焦虑、抑郁等情志刺激,也与胆道癌的发生有关。
胆腑慢性病变:胆囊炎、胆结石等胆腑慢性病变,长期刺激胆囊,导致胆囊细胞损伤、修复、变异,zui终可能发展为胆道癌。
遗传因素:家族中有胆道癌病史的人,患胆道癌的风险较一般人高。
其他因素:年龄、性别、吸烟、饮酒等也与胆道癌的发生有关。
谢峰教授:胆道癌(BTC)侵袭性强,易于发生肝脏侵犯和淋巴结及远处转移。大多数患者初诊时即为晚期,预后极差,5年生存率不足5%。既往晚期BTC的治疗以化疗为主。ABC-02研究显示,吉西他滨联合顺铂可将晚期BTC患者的总生存(OS)从8.1个月提高至11.7个月,证实吉西他滨联合顺铂优于吉西他滨单药,因此,吉西他滨联合顺铂方案成为晚期BTC患者的标准一 线治疗方案。但化疗疗效仍不能满足临床需求,且一 线治疗进展后后续治疗选择有限。
随着精 准医学的发展,BTC中多个驱动基因逐渐被发现,针对各个靶点的靶向治疗也取得了显著进展。NTRK融合在BTC中的发生率<1%,目前NTRK抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼已经获批用于NTRK融合实体瘤的治疗,其客观缓解率(ORR)为57%~75%,其关键性研究中也纳入了BTC患者,并证实了药物对于NTRK融合BTC患者同样有效。BRAF V600E突变可见于1%~5%的BTC患者。一项Ⅱ期篮子研究中,达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变胆管癌患者的ORR为51%,中位无进展生存(PFS)为9个月,中位OS为14个月,因而可作为此类患者的治疗选择。FGFR2融合和IDH1突变主要见于肝内胆管癌患者,而在其他亚型中罕见。FGFR2融合在肝内胆管癌中发生率为9%~15%,FGFR抑制剂如培米替尼、Futibatinib等药物显示出良好疗效,ORR为35%~42%,中位PFS 6.9个月~9.0个月。IDH1突变见于10%~20%的肝内胆管癌患者。艾伏尼布治疗IDH1突变肝内胆管癌患者的中位PFS为2.7个月,中位OS为10.3个月。此外,MSI-H/dMMR可见于1%~3%的BTC患者,免疫治疗对于此类患者有效。
HER2过表达/扩增也是BTC中的重要靶点,其主要发生在胆囊癌(10%~19%)、肝外胆管癌(远端胆管癌11%~14%,肝门部胆管癌4%~25%),较少见于肝内胆管癌(4.8%)。HER2过表达与BTC患者不良预后相关,亦是疾病复发的独立预后因素。现阶段,HER2靶向药物主要有小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如来那替尼、图卡替尼等,大分子单抗如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,大分子偶联药物如DS-8201.以及双抗类药物Zanidatamab,这几类HER2药物在胆道肿瘤均有初步研究结果,其中Zanidatamab的ORR为40%左右,显示出优异疗效,已经获得FDA和CDE突破性疗法认定。
双重阻断,Zanidatamab结构优势打造良好抗HER2作用
谢峰教授:我们知道,HER2胞外域(ECD)包括4个子区域,曲妥珠单抗可以和ECD4结合,阻止HER2同二聚化,抑制过表达HER2的肿瘤细胞增殖,并具有抗体依赖细胞介导细胞毒(ADCC)作用;帕妥珠单抗可与ECD2结合,抑制HER2与其他HER受体形成异源二聚体复合物,进而抑制与肿瘤生长和进展相关的下游信号传导。
而Zanidatamab作为一种双特异性抗体,可以同时结合HER2的2个非重叠表位ECD4和ECD2.这2个区域分别是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合域。因此,Zanidatamab可双重阻断HER2信号,介导内化,增加HER2蛋白从细胞表面的清除,提高抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)作用。
临床前研究显示,和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗相比,Zanidatamab抑制肿瘤生长的效应更为显著,并具有强力的补体依赖的细胞毒性作用(CDC)、ADCC和抗体依赖细胞介导细胞吞噬(ADCP)作用。结构和机制是药物疗效表现的基础,因而Zanidatamab显示出令人瞩目的抗HER2作用。
安全有效,Zanidatamab为胆道癌靶向治疗再添亮色
谢峰教授:HERIZON-BTC-01是一项Zanidatamab治疗经治HER2扩增晚期BTC患者的Ⅱb期研究。研究共入组87例患者,结果显示Zanidatamab的ORR达到41.3%,68.4%的患者经过治疗后肿瘤缩小,中位缓解持续时间为12.9个月,中位PFS为5.5个月,中位OS尚未达到。此外,Zanidatamab显示出良好安全性,仅2例患者因治疗相关不良事件(TRAEs)停药,3例患者因TRAEs减量,无4级TRAEs发生。
目前针对HER2阳性BTC尚无靶向药物获批。Zanidatamab在HER2阳性BTC患者中显示出良好的疗效和安全性,突破了此类患者的治疗瓶颈,有望为患者提供全新治疗选择。随着Zanidatamab治疗数据的出炉,再次证实HER2扩增是BTC的重要靶点,BTC靶向治疗阵营又添亮色。也期待Zanidatamab能够在国内早日上市,为患者带来生存的延长和生活质量的改善。并继续探索药物在广泛人群中的疗效表现,更好地满足患者的治疗需求,造福更多BTC患者。
专家介绍
谢峰,胆道三科主任,副主任医师、副教授,临床研究院一期病房主任。擅长胆道腹腔镜手术、复杂肝癌的手术切除、终末期肝癌的综合治疗、肝脏胆道占位性病变的诊治。
专家门诊:周一上午(杨浦院区)
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