免疫治疗如何杀灭肿瘤

免疫治疗是一种新兴的抗肿瘤手段，也是当今热议的癌症治疗方式，被誉为癌症治疗的“第三次革命”。

肿瘤免疫治疗通过激 活免疫系统来治疗癌症。该方法与传统的放疗、化疗和外科治疗不同点在于，不以肿瘤细胞为直接攻击对象，而是以改变免疫细胞本身或免疫细胞存在的环境为目标，促进免疫细胞功能，增加免疫细胞数量，引导免疫细胞杀伤肿瘤等。

目前，免疫治疗已经发展出了多种形式：免疫检查点抑制剂(PD-1/L1)、细胞免疫细胞治疗(CAR-T)、癌症疫苗、过继细胞疗法、溶瘤病毒、细胞因子和免疫佐剂等。无论是在国内外，这些免疫疗法都已经被获批治疗多个恶性肿瘤。目前我们所说的免疫治疗通常指单克隆抗体类免疫检查点抑制剂治疗(PD-1/L1)。

01、免疫治疗如何杀灭肿瘤?

肿瘤细胞源于正常细胞癌的“叛变”。免疫细胞就像“巡逻兵”，遇到“叛军”癌细胞就会前去消灭。

“巡逻兵”自带“秘钥识别工具”，即程序性死亡受体-1(PD-1)。如遇到持有“通关秘钥”即程序性死亡配体-1(PD-L1)的“良民”，则显示“匹配成功”，即可放行。

一般情况下，肿瘤细胞作为“叛军”是不持有“通关秘钥”的，如果被“巡逻兵”碰到，会被毫不留情消灭。

但是总有一些“叛军”，狡猾至极，自己做了足以以假乱真的山寨“通关秘钥”。这时候再遇到“巡逻兵”，出示“山寨通关秘钥”，瞒天过海，逃出生天，实现肿瘤细胞的免疫逃逸。

而免疫治疗就是针对肿瘤细胞的免疫逃逸机制的一种特殊疗法。例如：

PD-L1抑制剂

(阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等)

PD-L1抑制剂(阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等)原理：如果把“叛军”的“通关秘钥”销毁，那么“巡逻兵”也就重新具备识别“叛军”的能力，从而消灭癌细胞。这就是PD-L1抑制剂免疫治疗的原理。

PD-1抑制剂

(卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗)

PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗)原理：如果把“巡逻兵”的“秘钥识别工具”收回，那么再遇到“叛军”的时候，即使“叛军”手持“通关秘钥”，仍然会被无情刺杀，这就是PD-1抑制剂免疫治疗的原理。

CAR-T免疫细胞治疗

CAR-T免疫细胞治疗属于过继细胞疗法：CAR-T也就是ChimericAntigen Receptor T-Cell Therapy(嵌合抗原受体T细胞疗法)。CAR-T就是把患者自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，再装备上特殊信号分子，使其具有识别和攻击特定癌细胞的功能。随后注射回病人体内，消灭癌细胞。也就是把“巡逻兵”调到村外，不断的训练和复制，给“巡逻兵”配备特殊眼镜和特制武器，使“巡逻兵”具备分辨和击杀“叛军”的能力，再把“巡逻兵”部 队派遣回村，大杀四方。

TIL细胞治疗

TIL细胞治疗：TIL细胞，也叫肿瘤浸润淋巴细胞，是处于肿瘤组织中的免疫淋巴细胞，具备肿瘤特异性抗原识别的能力(肿瘤识别率超60%)，能深入肿瘤组织内部并杀伤肿瘤细胞。换言之，它是击杀肿瘤细胞的“前锋”，一直“浸润”在前线，与癌细胞多次交锋，所以见多识广、作战经验丰富!但前锋TIL再厉害，与繁殖能力超 强的肿瘤细胞相比，也是寡不敌众。加上战斗时久疲惫不堪，以及来自肿瘤微环境的抑制力，能战斗的TIL细胞日渐减少。

所以，科学家们便想到“批量制造”TIL细胞来击杀肿瘤细胞。具体来说，就是采集患者肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行扩增后再回输给患者，让这些有活力、能力强的超级免疫细胞来对抗、杀伤肿瘤细胞。这个过程就是肿瘤浸润淋巴细胞疗法。

溶瘤病毒(OV)免疫疗法

溶瘤病毒(OV)免疫疗法好比“以毒攻毒”，使用天然或经过基因修饰的病毒特异性感染和裂解肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。除了直接溶瘤作用外，溶瘤病毒还可诱导免疫原性细胞死亡，促进抗肿瘤免疫等优势，而且其毒性反应很少与其他肿瘤治疗药物重叠，故而具有可耐受的安全性。

还有比如其他肿瘤免疫疗法，如肿瘤疫苗等等都归属于免疫治疗的范畴。

总的来说，肿瘤免疫治疗针对的是患者自身的免疫细胞，通过增强患者自身的抗肿瘤免疫能力来治疗肿瘤。疗效相对来说更加持久，个性化程度高，在肿瘤复发转移的预防方面，优势明显。

除了疗效好以外，免疫治疗的不良反应总体发生率及严重程度，总体要低于化疗。免疫不良反应发生的器官常见的有：皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺。具体反应则是：皮肤出现皮疹、瘙痒症、反应性毛细血管增生症;胃肠系统出现胃炎、结肠炎、回肠炎;而内分泌系统出现不良反应多为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、糖尿病等。

另外，免疫不良反应发生的器官较为罕见的则是：神经系统和心血管系统。对于免疫治疗的副作用在于早期发现，早期处理，总体可防、可控。

02、那些患者更适用免疫治疗?

截止目前，国内上市的Pd-1/PD-L 1药物多达16种，涉及70余种适用症。几乎覆盖到所有常见肿瘤，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、消化道肿瘤、肝癌、三阴性乳腺癌、头颈部肿瘤、泌尿系统肿瘤、皮肤癌、淋巴瘤等。并且使用范围包括后线、二线、一 线，甚至是术后辅助甚至是新辅助。但是并不是所有的肿瘤患者都适合肿瘤的免疫治疗。

适合免疫治疗的患者前提是经过医生的严格评估：包括患者的一般身体状态，各脏器功能评估如：肺功能、心脏功能、肝肾功能，有没有合并一些严重的基础疾病等等。

03、免疫治疗有没有哪些注意事项?

免疫治疗不同于化疗和免疫治疗。比如在治疗的过程中可能会出现“假进展”、“超进展”等情况。患者免疫治疗后，起初观察到肿瘤变大或新病灶出现，达到RECIST评估的进展(PD)，但坚持治疗后发现肿瘤变小甚至消失，这种现象称为假性进展。

为什么会出现假性进展？假性进展发生的机制不清楚，可能是免疫检查点抑制剂激 活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部，伴或不伴有炎症细胞浸润和水肿。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。

一般来说假进展的患者一般状况不会出现恶化。只要患者未出现快速进展、有临床获益、耐受性好、签订知情同意书后可继续使用 ICI 治疗，部分患者仍可临床获益，甚至达到病情缓解。

另外一个就是超进展：患者接受靶向PD-1/PD-L1免疫治疗后短短2个月内肿瘤生长速率增加至少2倍，这种现象称为疾病超进展。超进展的免疫学机制十分复杂，主要原因可能是治疗药物破坏肿瘤免疫编辑阶段和逃逸阶段的稳定性，促进免疫逃逸而导致肿瘤生长加速。对于年龄较大、特定基因畸变(MDM2/4扩增、EGFR突变等)和肿瘤免疫微环境改变(TAMs等)的患者，需谨慎选择免疫治疗。一旦高度怀疑HPD，应立即暂停治疗并尽早重新评估，改用化疗等其他有效治疗方法。

04、如何才能接受免疫治疗?

目前免疫检查点抑制剂治疗，已经在国内遍地开花，在各大医院几乎都可以使用。但是，CAR-T、溶瘤病毒、TIL细胞疗法等这些新进的治疗肿瘤手段目前并没有上市，如果想提前几年使用到这些新进的方法，就可以通过申请参加临床试验来实现。

很多患者或者家属有一个误区，认为参加药物临床试验就是当了“小白鼠”这是大错特错的!参加临床研究不是当小白鼠，而是对科学做出贡献，会得到“熊猫”般的保护与照料。

除了提前能接受到新进的治疗药物和手段外，参加临床研究还有其他有好处。因为参加临床试验，所有的药物均是免费，能减轻患者的家庭经济负担;就诊便利，获得更过关注，临床试验的治疗方案拥有一套完整且规范的操作流程，为保证试验严格按照研究方案执行，方案规定了具体的访视时间，一般会安排专人帮助受试者提前预约挂号、引导受试者完成相关检验检查等。

随着现代医学的发展，各种癌症前沿新药、新疗法每天都在传来好消息，一大批在研药物正在进行临床试验，让抗癌症的新药、新疗法走近寻常百姓。帮助癌症患者早早使用对抗病魔的“致胜武器”。目前复旦大学肿瘤医院开展了国际、国内众多的临床试验，广大国内癌症患者完全可以入组符合标准的各项临床试验，使用到这种前沿疗法。

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